Anticoagulantes

Heparina

- Catalisa a inibição de várias proteases da coagulação pela anti-trombina.

- Anti-trombina é sintetizada no fígado e circula no plasma. Inibe os fatores de coagulação ativados das vias intrínseca e comum, incluindo a trombina e os fatores Xá e IXa, apresenta pouca atividade contra o fator VIIa.

- Aumenta a velocidade de reação da trombina-antitrombina.

- Induz uma alteração na configuração da anti-trombina, tornando o local reativo mais acessível à protease.
- Usada associada a anticoagulantes orais, e mantida por pelo 4-5 dias para permitir que o oral comece a fazer efeito. E em situações como:

• Cirurgias
• TVP (trombose venosa profunda)
• FA (fibrilação aterial)
• Embolia
• Válvulas metálicas/biológicas
• Tratamento inicial de pacientes com angina instável
• IAM
• Durante e ao angioplastia coronariana ou colocação de stent
• Coagulação intravascular disseminada
• Trombose venosa, embolia pulmonar
• É o fármaco de escolha para anticoagulação durante a gravidez, pois não atravessa a placenta e não é associada a malformações fetais. O fármaco deve ser interrompido 24hrs antes do parto, a fim de minimizar o risco de sangramento pós-parto.

Existem 2 tipos

- Heparina não fracionada (HNF) ou de alto peso molecular > age nos fatores IIa e Xa.

- Heparina fracionada (HF) ou de baixo peso molecular > age apenas no fator Xá.

	Tratamento	Profilaxia
HNF	1000u/h PTT 6/6hrs - pois age no fator IIa	5000u – 12/12hrs Trabalhosa – pouco usada.
HF	1mg/kg 2 vezes ao dia	1mg/Kg 1vez ao dia

Em altas doses pode interferir na agregação plaquetária, e prolongar o tempo de sangramento.

E em baixas doses pode ser usadas como prevenção trombo-embolia venosa, em paciente de alto risco.

Vantagens da heparina fracionada ou de baixo peso molecular

- Consistem no perfil farmacológico mais previsível, que permite administração subcutânea em doses ajustadas com base no peso corporal, sem necessidade de monitoração laboratorial.

- Meia-vida biológica mais longa (dependente da dose a meia-vida no plasma).

- Menor incidência de trombocitopenia induzida por heparina, e possivelmente menor risco de sangramentos e osteopenia.

- É um fármaco de administração endovenosa ou subcutânea;

- Apresenta início de ação imediato quando a administração é venosa, e variação na biodisponibilidade e o início de ação retardado em 1-2 horas quando administrado por via subcutânea.

Obs: A meia-vida pode ser reduzida em pacientes com embolia pulmonar e pode ser prolongada em pacientes com cirrose hepática ou doença renal terminal, pois é metabolizada no fígado e excretada pelos rins.

Heparinas de baixo peso molecular – Enoxaparina, Dalteparina

Derivado sintético > Fondaparinux. Este medeia inibição do fato Xa pela anti-trombina, mas não causa inibição da trombina devido ao curto comprimento do polímero. Administrado por via subcutânea, e meia-vida de 17-21 horas. É contra-indicado em pacientes com insuficiência renal. Não precisa de monitoração de coagulação, pois não interage com células sanguíneas ou proteínas plasmáticas. É aprovado para tromboprofilaxia e para terapia da embolia pulmonar e trombose venosa pronfunda (TVP).

Toxicidade – efeitos adversos

O sangramento constitui o principal efeito adverso da heparina, e pode ser controlado com administração de antagonista, pela infusão intravenosa lenta de sulfato de protamina, que liga-se firmemente a heparina, neutralizando seu efeito. Também interage com plaquetas, com fibrinogênio e outras proteínas plasmáticas, podendo causar um efeito anticoagulante próprio. Por isso deve-se administrar a quantidade mínima necessária para neutralizar a heparina presente no plasma.

- Podem ocorrer reações anafiláticas, vasoconstrição pulmonar, disfunção vetricular direita, hipotensão sistêmica, neutropenia transitória, trombocitopenia.

- Anormalidades nas provas de função hepática.

- Pode ocorrer osteoporose.

- Pode inibira síntese de aldosterona pelas supra-renais, e provocar hipercalemia.

O efeito anticoagulante da heparina desaparece dentro de poucas horas após a suspensão.

Anticoagulantes orais

Warfarina

São antagonistas da vitamina K, inibem a vitamina K epóxido redutase.

Os fatores de coagulação II, VII, IX e X  são dependentes da vitamina K, e as proteínas C e S também.

Dose habitual: adultos 5mg/dia inicialmente, seguida de 2 a 10mg/dia conforme a medida do INR.

Ø      Pode ser administrada por via intravenosa

Ø      Biodisponibilidade quase completa por via oral, intravenosa ou retal.

Ø      As concentrações se tornam máximas dentro de 2 a 8 horas.

Ø      Acomete o feto mas não o leite.

Ø      INR deve ser mantido entre 2 e 3. Quanto mais alto, maior a chance de sangramento. Para pacientes com próteses, deve ser mantido entre 2,5 – 3,5.

Toxicidade

O principal efeito adverso também é o sangramento, que aumenta com a intensidade e a duração da terapia.

- O INR pode aumentar em associação com outra medicação, que pode potencializar a varfarina, assim como doença diarréica recente, uso de doses maiores, neoplasia maligna avançada.

- Com INR > 5, deve-se administrar vitamina K por via oral. A queda do INR ocorre dentro de 24-48 horas

- Com INR acima da faixa terapêutica, porém <5, e o paciente estiver sem sangramento, ou não houver necessidade de intervenção cirúrgica, a warfarina pode ser interrompida, e reiniciada em uma dose mais baixa quando o INR estiver dentro da faixa.

> A administração da warfarina durante a gravidez provoca defeitos congênitos e aborto. A heparina que deve ser utilizada nesses casos.

- Complicação rara: necrose cutânea

- Outras: alopecia, urticária, dermatite, febre, náuseas, diarréia, cólicas, anorexia.

Uso clínico

São utilizados para impedir a progressão ou recidiva da TVP aguda (trombose venosa profunda) ou da embolia pulmonar após um curso inicial de heparina.

- Mostram-se eficazes na prevenção da tromboembolia venosa em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica ou ginecológica. E também na prevenção da embolização sistêmica em pacientes com IAM, próteses de valvas cardíacas, e FA crônica.