Inflamação
. O processo inflamatório é a resposta a um estímulo nocivo, que inclui dor, calor, tumor e rubor. A resposta inflamatória ocorre em 3 fases distintas:
1)
fase aguda- vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade capilar
2)
fase retardada e subaguda- caracterizada por infiltração de leucócitos e células fagocitárias
3)
fase proliferativa crônica- ocorre degeneração tissular e fibrose.
. Varias citocinas desempenham papeis essenciais no processo inflamatório, em especial IL-1 e . TNF. As citocinas induzem a expressão de genes e a síntese de proteínas em uma variedade de células, para mediar e promover a inflamação.
. A histamina, bradicinina e serotonina têm também papel na mediação da inflamação.
. A administração de prostaglandina E2 (PGE2) ou de prostaciclina (PGI2) causa eritema e aumento do fluxo sanguíneo local.
AINES
Todos eles são antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos.
Mecanismos de ação e efeitos terapêuticos
. Sabe-se que as prostaglandinas são liberadas sempre que há lesão celular e que o ácido acetilsalicílico e os AINES inibiam sua biossíntese em todos os tipos celulares.
. Sabe-se que em concentrações mais altas os AINES reduzem a produção de peróxido, induzem a apoptose, inibem a expressão de moléculas de adesão, reduzem a síntese de óxido nítrico, diminuem as citocinas pró-inflamtórias, modificam a atividade dos linfócitos e alteram as funções das membranas nucleares.
. Os principais efeitos terapêuticos do AINES deriva da sua capacidade de inibir a produção de prostaglandinas. A primeira enzima na via sintética de prostaglandinas é a sintase de prontaglandinas G/H, também conhecida como ciclooxigenase ou COX, que converte ácido aracdônico nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2, além de promover a produção de tromboxano A2 de uma variedade de prostaglandinas.
.
Há duas formas de ciclooxigenase: COX1 e COX2. A COX1 é a principal isoforma constitutiva, encontrada na maioria das células e tecidos normais, ao passo que as citocinas e os mediadores inflamatórios que acompanham a inflamação induzem a síntese de COX2 (isoforma induzida). Mas a COX2 também é expressa na forma constitutiva em certas áreas dos rins e do cérebro.
. A COX1 é expressa como a forma constitutiva dominante nas células epiteliais gástricas e constitui a maior fonte da formação de prostaglandinas citoprotetoras. A inibição da COX1 neste local é tida, em grande parte, como a responsável pelos eventos adversos que complicam o tratamento com AINE.
. O ácido acetilsalicílico e os AINES não inibem a via das lipooxigenases no metabolismo do AA e por isso não suprimem a formação de LT.
. O AAS modifica de forma covalente a COX1 e a COX2, inibindo irreversivelmente sua atividade de ciclooxigenase, sendo assim a duração do seu efeito relaciona-se com a taxa de rotatividade das ciclooxigenases em diferentes tecidos alvos. A duração dos efeitos dos outros AINE que não o AAS, que inibem de modo competitivo os locais ativos das enzimas COX, relacionam-se mais diretamente com o curso temporal da eliminação do fármaco.
. As COPX configuram-se de tal modo que o local ativo é alcançado pelo substrato AA através de um canal hidrofóbico. O AAS acetila a série da COX1, sendo a interposição de um volumoso resíduo acetilado impede a ligação do AA commo local ativo da enzima, impedindo assim que ela elabore prontaglandinas.
. A maioria dos AINE são ácidos inorgânicos, são altamente absorvidos por via oral , ao altamente ligados a pnts plamáticas e excretados por filtração glomerular ou secreção tubular. A maioria tem pouca seletividade e inibe igualmente a COX1 e a COX2, embora alguns exibam seletividade para COX2 (diclofenaco, meloxicam, nimesulida).
DOR: os AINE costumam ser classificados como analgésicos suaves e são particularmente eficazes quando a inflamação causou sensibilização dos receptores de dor e estímulos mecânicos e químicos que normalmente são indolores. A bradicina e as citocinas parecem ser importantes para evocar dor e inflamação, esses agentes provocam liberação de prostaglandinas e outros mediadores que promovem a hiperalgesia.
FEBRE: a regulação da temperatura corporal requer um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor; o hipotálamo regula o ponto de configuração no qual a temperatura corpora é mantida. Esse ponto de configuração esta elevado na febre, e os AINE promovem seu retorno ao normal. Pois as citocinas inflamatórias aumentas a síntese de prostaglandinas (PGE2) o que aumenta o AMPc e faz com que o hipotálamo eleve a temperatura corporal. O AAS e os AINE suprimem essa resposta inibindo a síntese de PGE2.
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Mecanismos adicionais: - inibição da quimiotaxia dos leucócitos
- inibição de radicais livres
- antagonismo da bradicinina (diminui a dor)
- inibição da ativação de neutrófilos
- inibição da atividade da PLC, diminuindo a fosfolipase A2 e as concentrações de ácido aracdônico.
- inibição da liberação de citocinas.
EFEITOS TERAPÊUTICOS:
. Todos os AINES, incluindo os inibidores seletivos de COX1, são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, com exceção do paracetamol que tem pouca atividade antiinflamatória.
. Quando impregados como analgésicos, os fármacos costumam ser eficazes apenas contra dores de baixa a moderada intensidade, como dor de dentes. A dor pós-operatória crônica ou aquela que surge da inflamação é controlada particularmente bem pelo AINE, ao passo que a que surge de uma víscera oca em geral não é aliviada. Com exceção da dor menstrual, em que a liberação de prostaglandinas pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas graves e outros sintomas de dismenorréia; o uso de AINE para essa condição obteve sucesso.
. Devido a associação a síndrome de Reye, o AAS e outros salicilatos são contra indicados em crianças e adultos jovens com menos de 20 asnos de idade com febres associadas a doenças virais. . O paracetamol não foi implicado na síndrome e é o fármaco de escolha para a antipirese desses pacientes.
. Os AINES têm sua principal aplicação clínica como antiinflamatórios no tratamento de distúrbios musculoesqueléticos como artrite reumatóide e osteoartrite, mas eles fornecem apenas alívio sintomático da dor e inflamação associadas á doença.
. Alguns AINE estão aprovados para o tratamento na espongilite ancilosante da gota. Seu uso para tratar artropatias leves, juntamente com repouso e fisioterapia, em geral é eficaz.
. Outras indicações são para dor oncológica (associação com opióides), antiplaquetário (AAS em baixas doses pois é seletivo para COX2), prevenção do câncer de colo (utiliza-se COX2 seletivo) e doença de Alzheimer.
Resumindo:
- antiinflamatório (exceto paracetamol e dipirona)
- analgésico (dor leve e moderada)
- antipirético
- artrite reumatóide e osteoartrite
- dor musculoesquelética (só interfere na dor, não interfere na progressão da doença)
- hérnia de disco
-dismenorréia
- dor pós-operatória
- dor pós-trauma
- dor oncológica (associação com opióides)
- antiplaquetário (AAS em baixas doses, pois é seletivo para COX1)
- prevenção de câncer de colo (COX2 seletivos)
- doença de alzheimer (sugestão de uso, não é definido)
EFEITOS ADVERSOS:
Gastrointestinais
. Os sintomas mais comuns são: anorexia, náuseas, dispepsia, dor abdominal e diarréia, podendo estar relacionada com a indução de úlceras gástricas e intestinais. O risco é ainda maior com os indivíduos infectados com H. pylori, quando há consumo excessivo de álcool ou na presença de outros fatores de risco como o uso de glicocorticóides concomitantemente. Inibidores seletivos da COX-2 associam-se a uma incidência menor de efeitos adversos gastrointestinais. A inibição da COX-1 nas células epiteliais gástricas reduz a produção de prostaglandinas citoprotetoras da mucosa, especialmente PGI2 e PGE2, que inibem a secreção de ácido pelo estômago intensificando o fluxo sanguíneo da mucosa e promovendo a secreção de muco citoprotetor no intestino. Há alguma evidência que a COX-2 também contribui para formação constitutiva dessas prostaglandinas no epitélio gástrico.
Cardiovasculares
Em alguns indivíduos pode haver inibição da função plaquetária (exceto de AAS).
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Pressão arterial e eventos renais
. Os AINE associam-se com o interrompimento da inibição induzida por prostaglandinas na reabsorção de cloreto e na ação do hormônio antidiurético, ocasionando retenção de água e sal. Há a possibilidade de complicações hipertensivas correlacionadas com o grau de inibição da COX-2 no rim e com a seletividade com que essa inibição é obtida.
Gravidez
. Nas horas que antecedem o trabalho de parto há indução da expressão de COX-2 do endométrio e os níveis de prostaglandinas E2 e F2alfa no miométrio aumento consideravelmente no trabalho de parto para aumentar as contrações. Assim o uso de AINE prolonga o trabalho de parto.
Hipersensibilidade
. Alguns indivíduos têm hipersensibilidades ao AAS e aos AINE, manifestada por sintomas que variam desde rinite vasomotora com profusas secreções aquosas, angiodema, urticária generalizada, asma brônquica até edema de laringe, broncoconstricção, rubor, hipotensão e choque. Essa hipersensibilidade esta associada a um aumento da biossíntese de LT, refletindo o desvio de AA para a via das lipooxigenases.
Hepatotoxidade
. Os AINE podem causar lesão hepática após vários meses de tratamento, ocorrendo na maioria dos casos em pacientes com distúrbio do tecido conjuntivo. Em geral não há sintomas, apenas o aumento dos níveis séricos das transaminases hepáticas. A lesão costuma ser reversível quando interrompido o tratamento.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
. O uso concomitante de AINE e AAS em baixas doses pode aumentar significativamente a probabilidade de eventos adversos gastrointestinais.
. Os AINES podem atenuar a eficácia de anti-hipertensivos como os inibidores da ECA ao bloquear a produção de prostaglandinas vasodilatadoras e natriuréticas. Essa combinação, devido à hiperpotassemia, também pode causar bradicardia notável, que resulta em síncope especialmente em pacientes mais idosos e com hipertensão, diabetes melito e doença cardíaca isquêmica.
. Os AINES podem aumentar a freqüência e a gravidade de eventos gastrointestinais quando associados com corticoesteróides.
. O uso concomitante com anticoagulantes pode aumentar o risco de sangramento, pois quase todos os AINES suprimem a função plaquetária normal.
. Também deve-se evitar uso de paracetamol em pacientes que fazem uso crônico de álcool.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
. Boa absorção oral
. Alta ligação a ptns plasmáticas (interações medicamentosas e efeitos tóxicos).
. Encontrados no fluido sinovial após doses repetidas (doenças reumatológicas).
. Metabolização hepática (CYP3A e CYP2C)
. Excreção na urina, bile e fezes.
AINES não seletivos
- Salicilatos, Paracetamol, Indometacina, Tolmetina, Cetorolaco, Diclofenaco, Ibuprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina, Cetoprofeno, Piroxicam, Nabumetona, Dipirona.
Aspirina (salicilato)
. A ação da aspirina é pré-sistêmica. Devido à acetilação irreversível da ciclooxigenase 1 plaquetária e a conseqüente redução da formação de TXA2, o tempo de efeito deste fármaco é a duração de vidas das plaquetas, 8 a 10 dias.
. (em baixas doses faz bloqueio da COX1).
. Devido à associação à síndrome de Reye a aspirina e outros salicilatos são contra indicados em crianças e adultos jovens com menos de 20 anos de idade com febres associadas a doença viral. A síndrome de Reye caracteriza-se por inicio agudo de encefalopatia, disfunção hepática e infiltração gordurosa do fígado e de outras vísceras. Em crianças e adolescentes é indicado o uso de paracetamol em casos de infecções virais. A síndrome de Reye é uma complicação potencialmente mortal que afeta mais habitualmente as crianças durante as epidemias de gripe pelo vírus influenza B, particularmente se receberem aspirina ou algum fármaco que contenha aspirina.
Paracetamol
. O paracetamol é uma alternativa eficaz ao AAS como analgésico antipirético, principalmente em crianças com infecções virais, pois a administração de AAS pode causar síndrome de Reye (disfunção hepática e infiltração gordurosa no fígado e em outras víceras, encefalopatias).
. Entretanto, ele possui efeitos antiinflamatórios fracos, e possui em geral pequena capacidade de inibir a COX na presença de altas concentrações de peróxidos, como se observa nos locais de inflamação.
. A inibição da COX pelo paracetamol pode ocorrer de forma proporcionalmente mais alta no cérebro e na medula, o que explica sua atividade antipirética e analgésica.
. Parece inibir a COX3, uma variante de remontagem da COX1.
. Em doses terapêuticas únicas ou repetidas não tem efeitos sobre os sistemas cardiovascular e respiratório, as plaquetas ou a coagulação.
. O paracetamol é metabolizado por conjugação hepática com ácido glicurônico, ácido sulfúrico e a cisteína, e geralmente no primeiro dia eliminados pela urina. Uma pequena porção sofre N-hidroxilação (oxidação) pelo citocromo P450, formando N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), um intermediário altamente reativo (hepatotóxico) e metabólito que normalmente reage com glutation, tornando-se inofensivo.
. O álcool reduz as concentrações de glutation, além disso induz a ação do citocromo P450, aumentando a metabolização do paracetamol produzindo mais metabólitos.
. Em apenas 4 horas após a administração do paracetamol, já se tem altas concentrações do metabólito. Então, para que seja evitado isso se deve agir antes das 4 horas, administrando N-acetilcisteína que aumenta a concentração de glutation.
. Após a ingestão de altas doses de paracetamol, o metabólito NAPQI é formado em quantidades suficientes para provocar depleção do glutation hepático, contribuindo para os efeitos tóxicos da overdose. O metabólito, que é altamente reativo, se liga de forma covalente a macromoléculas celulares, acarretando disfunção dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural e metabólico. Além disso, a depleção de glutation torna o hepatócito altamente suscetível ao estresse oxidativo e à apoptose, podendo levar à uma necrose hepática potencialmente fatal
Dipirona
. Efeitos analgésicos e antipiréticos, e não produz efeitos antiinflamatórios.
. Parece fazer inibição da COX3.
AINE seletivos para ciclooxigenase 2
.
Objetivo: redução dos efeitos colaterais dos AINE não seletivos (principalmente os efeitos gastrointestinais).
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Problema: formação de trombos e acometimento cardiovascular.
Exemplos:
- Meloxicam
- Etodolaco (não são totalmente seletivos, apresentam pequena ação em COX1)
-Nimessulida
- Calecoxib, Parecoxibe, Etoricoxibe
- Lumiracoxibe
- Valdecoxibe
- Deracoxibe (não são mais utilizados devido a seus efeitos adversos cv.)
- Rofecoxibe
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Colecoxib em pacientes com doenças tromboembólicas
Sendo um fármaco extremamente seletivo por COX2, o colecoxib permite a ação aumentada da COX1 sobre o ácido araquidônico, formando tromboxano A2, resultando em formação de trombos pela agregação plaquetária.
Além disso, em situações normais, quando ocorre o fluxo sanguíneo turbulento em pacientes idosos, o endotélio desses vasos naturalmente estimula a COX2, para formar mais prostaciclina que tromboxano, impedindo a formação do trombo. O uso de colecoxib impede esse mecanismo, e permite que as plaquetas se agreguem.
